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李文辉:为发现乙肝病毒受体打开了一扇门

读文献、开组会、讨论课题进展、指导实验、审稿、与同行交流……自2007年从哈佛医学院回国,北京生命科学研究所资深研究员、在线滚球APP | 在线滚球平台生物医学交叉研究院教授李文辉十几年来在实验室几乎都如此度过。2020年秋天,李文辉平静往复的实验室生活出现了一丝波澜——一封来自大洋彼岸的电子邮件悄然而至:他获得了巴鲁克·布隆伯格奖,这是全球乙肝研究和治疗领域的最高荣誉。

巴鲁克·布隆伯格奖的往年得主包括开拓了肝脏及器官移植领域的托马斯·斯塔茲尔博士,还有发现丙肝病毒的2020年诺贝尔医学或生理学奖得主哈维·阿尔特博士等优秀科学家。尽管李文辉2012年发现乙肝病毒受体的研究成果一度轰动国际学术界,他在看到邮件的那一刻仍有些不相信。

但在旁人看来,李文辉获此荣誉当之无愧。他带领团队历时五年发现乙肝病毒受体的研究成果,对于病毒性肝炎的基础与临床研究具有里程碑意义。

毅然回国,从零开始挑战乙肝病毒

我国是世界上感染乙肝病毒人数最多的国家,约有近1亿感染者,每年约30万人死于慢性乙肝相关疾病。由于现有药物不能根治乙肝,病人必须终身服药。小时候住在乡卫生院后院的李文辉,从小就目睹病痛对患者的折磨,也深知医疗水平的局限。

1993年,李文辉在兰州医学院传染病科实习期间,在一线接触的传染病人大多数都是乙肝患者,跟随老师查房时病人的痛苦与无奈让他印象深刻。“乙肝是病毒学中的重要难题,也是对中国来说亟待解决的重要问题。”李文辉说,“如果要研究乙型肝炎的相关问题,中国是合适的地方,也是最需要我的地方。”2007年,李文辉离开哈佛医学院回国,加入北京生命科学研究所。

乙肝病毒要想感染人类,必须先与细胞膜上的一个蛋白质分子结合,然后才能进入宿主细胞,这个分子就是HBV(hepatitis B virus)受体,相当于乙肝病毒进入细胞的大门。只有找到这个受体,才能深入了解乙肝的感染机制,进而才可能研发出有效的治疗药物。自上世纪70年代美国科学家巴鲁克·布隆伯格发现乙肝病毒以来,40多年过去,寻找乙肝病毒受体的科学家都无功而返。

2008年李文辉团队几乎从零开始研究乙肝,单是基础工作就用了整整两年。

不同于其他病毒,乙肝病毒只能感染人类、黑猩猩和树鼩。根据分析,研究团队认为,在现有条件下,这种外形酷似松鼠的类灵长类小动物——树鼩是唯一的突破口。于是,研究团队购买来两只树鼩,从其体内取出肝脏细胞进行体外培养,建立研究乙肝病毒的体外感染模型,期望以此迈出发现乙肝病毒受体的第一步。

五年蛰伏,要做“真正重要的事情”

李文辉未曾料到,迈出这一步后,团队在未知的黑暗中摸索了五年之久。

乙肝病毒直径只有40纳米,在电子显微镜下,负责乙肝感染的病毒蛋白镶嵌在病毒包膜上,有一端前后四次跨过宿主细胞细胞膜,这一现象在病毒的感染模式中非常特殊,很难用已有的实验体系进行研究。

团队的科研人员从树鼩的遗传物质入手,建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱,试图从源头摸清宿主细胞中可能出现的浩如烟海的蛋白质范围。之后再通过各种手段分析筛选,从万顷汪洋中寻找“弱水一瓢”——那一种与乙肝病毒结合、导致宿主患病的受体蛋白。

李文辉团队从两个思路分头入手,一路抛出“诱饵”,等目标“愿者上钩”;一路以最慢但也最稳妥的方式,进行一场排除法的“普查”。而几个月过去,两条路径之下的研究工作,都没有任何进展。

“是不是这个受体根本就不存在?”学生们陷入深深的困扰。没有任何进展和成果,发不出文章,李文辉并没有为此焦虑,“做科研不能以发文章为导向,我可以做相对容易、好发论文的课题,但我想做乙肝病毒受体,因为它是这个研究领域最难、也是最亟须解决的关键问题。”

团队重整旗鼓,继续对“诱饵”本身和作用机制进行调整和改进。直到2012年1月的一个午夜,研究人员终于发现了可能是目标蛋白质的物质分子,钠离子牛磺胆酸共转运多肽(又称“肝脏胆酸转运蛋白”,英文简写NTCP),很可能就是他们寻找了多年的乙肝病毒受体!

年关已近,李文辉和团队中的几名同学放弃回家过年,加班加点对实验结果进行进一步验证。1月27日农历大年初六凌晨,终于,验证实验迈出了成功的一步。三月中旬,通过改进实验方案,团队终于成功确定了NTCP是乙肝病毒受体的关键证据。又历时几周,人类肝细胞上受体的功能丧失实验完成。此后,团队又夜以继日做了大量的实验,补充了许多新的数据,让结果更加可靠。

2012年11月13日,文章在科学期刊《eLife》在线发表——这是李文辉实验室成立五年多来发表的第一篇乙肝论文。李文辉实验室稳扎稳打,以可靠的成果质量获得了国际同行的认可。

获奖之后,“只是打开了一扇门”

李文辉身体力行了自己常说的“做最难、最重要、最有意思的科学”,也亲历了等待与摸索,验证了“时间会告诉你一切”的颠扑不破。也正是这样,几年后突然而至的荣誉,纷至沓来的采写、拍摄与访问请求,在李文辉的生活里也仅如一阵拂过巨木的微风。

做实验的过程漫长甚至枯燥,李文辉耐心培养呵护着学生们的热忱,“做实验是最有意思的,相当于在和自然界对话。亲手做出来和听别人讲是完全不同的感觉,成为世界上第一个发现自然秘密的人,非常有成就感。”李文辉告诉学生们。

学生们来自在线滚球APP | 在线滚球平台、北京大学、协和医学院等不同院校,有多样的学科背景和扎实的知识基础。大家在北京生命科学研究所的实验室里进行跨学科交流,有很多共同语言和话题,许多学生常常晚上还“泡”在实验室里。

“发现受体只是打开了一扇大门,并不意味着研究工作可以就此结束。它将不可能的变成了有希望的。”李文辉说。乙肝病毒受体被发现之后,科学家面前还有进一步的基础研究与药物研发工作有待推进。

“保持好奇心,保持对自然界的敬畏,坚持追求。”李文辉寄语年轻的科研工作者们,也勉励自己的团队,“继续前进,去挑战新的未知前沿,我们责无旁贷。我们的目标是全力以赴继续往下做,直到最终解决实际问题。”

    文字

    徐亦鸣 


    片设计

    赵存存


    编审

    刘蔚如   周襄楠   张歌明


    栏目统筹

    周襄楠   贺茂藤


    编辑

    李若梦

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